Med dr Anders Löfström
Leg läk, barn-och ungdomspsykiater, analytisk psykologi
- Melatonin som biverkningsfritt sömnmedel
-
På senare år har melatonin dykt upp som ett storsäljande
läkemedel vid sömnstörning hos barn. Det beskrivs ofta som
biverkningsfritt och har underlättat livet för många barn,
föräldrar och läkare. Ändå visar Statens Beredskap för
Utvärdering (SBU) på kunskapsluckor (1) och Läkemedelsverket
(2) har hela tiden intagit en mer försiktig hållning i sina
rekommendationer.
-
Läkartidningen har påvisat många tänkbara orsaker till
sömnstörning hos barn (3, 4) och rekommenderar noggrann
anamnes av bl.a. sömnrutiner, fysisk aktivitet under dagen
och skärmanvändning på kvällstid. Särskilt det senare är en
vanlig orsak till insomningssvårigheter (5) och går lätt att
avhjälpa. Friska barn producerar normalt den mängd melatonin
det behöver för att somna på kvällen, men det blå ljuset
från datorer, smartphones eller paddor försvårar för kroppen
att åstadkomma detta.
-
Om friska barn utan skärmanvändning på kvällen normalt
producerar tillräckligt med melatonin för att somna – hur är
det då med sjuka barn? Inom barnpsykiatrin har det varit
särskilt intressant att fokusera på barn med vanliga
neuropsykiatriska funktionsnedsättningar (NPF) såsom ADHD
och autism.
-
Eftersom barn genomgår olika utvecklingsstadier finns det
anledning att se på melatoninets roll i den normala
utvecklingen. Vad händer med denna ifall melatonin tillförs
utifrån? Finns det någon period då detta bör undvikas?
- Tallkottkörteln
-
Melatonin är ett hormon, som produceras i tallkottkörteln.
Detta endokrina organ börjar anläggas i sjunde fosterveckan
och några månader senare finna sin slutliga placering som en
utväxt från taket av tredje ventrikeln i hjärnan (6), men
det är först vid födelsen som tallkottkörteln är fullt
utvecklad (7).
-
Dessförinnan bidrar moderns melatoninproduktion till den
begynnande regleringen av sömn och vakenhet hos fostret (8,
9). Senare i livet sker en gradvis förkalkning av
tallkottkörteln och sammanhängande minskning av
hormonproduktionen.
-
Genom synbanan förser ögonen synbarken med exakta
ögonblicksbilder av omgivningen. Det omgivande ljusets väg
från ögonen till tallkottkörteln är långsammare och går via
den suprachiasmatiska hypothalamiska kärnan och flera andra
omkopplingar innan det når de hormonproducerande cellerna i
tallkottkörteln. Dessa hämmas av ljus och stimuleras av
mörker.
-
Liksom andra endokrina organ insöndrar tallkottkörteln i
första hand sitt hormon direkt i blodet. Organets position i
taket av tredje ventrikeln möjliggör också en direkt
utsöndring till cerebrospinalvätskan (10) som transporterar
melatoninet till botten av tredje ventrikeln där den
överordnade kontrollen av styrsystemet för sexualitet och
könsmognad finns. Således har tallkottkörteln genom sitt
hormon, melatonin, en dubbel möjlighet att hämma dessa
vitala funktioner.
-
Puberteten föregås normalt av en minskad melatoninproduktion
från tallkottkörteln. När denna broms släpper, kan hypofysen
ge sina impulser till äggstockar och testiklar varigenom den
normala pubertetsutvecklingen kan komma i gång.
-
Vad händer då om vi manipulerar detta system genom att
tillföra melatonin utifrån? Här finns ännu inga entydiga
svar från forskningen. En indirekt upplysning kan fås genom
vad som händer vuxna kvinnor som under längre tid utsätter
sig för extrem fysisk ansträngning eller ofrivillig påverkan
under lång tid av intensiv psykisk stress. Här konstateras
ofta minskad storlek på äggstockarna samtidigt med
infertilitet och höga kortison- och melatoninnivåer. Omvänt
förefaller puberteten starta tidigare hos flickor med låga
melatoninnivåer (11).
- Melatoninets roll för sömn och pubertet
-
Melatonin tillverkas av serotonin i tallkottkörteln. Den
suprachiasmatiska kärnan i hypothalamus står i kontakt med
många av hjärnans aktiverande och vakenhetsreglerande centra
och ansvarar för att ljusets allmänt väckande effekt når
tallkottkörteln med en motsatt effekt på
melatoninproduktionen. Förutom serotonin anses en mängd
signalsubstanser och områden i hjärnan ha direkta effekter
på vakenhet, insomning, drömmande och uppvaknande (12).
-
Melatoninets effekt förefaller snarast vara indirekt och
nedreglerande på aktiviteten i synnerhet i de system som
håller oss vakna och i kontakt med omvärlden – ffa
suprachiasmatiska kärnan.
-
Samspelet mellan aktiverande ljus och dämpande mörker beror
således både på omgivningsljuset och på den kroppsegna
melatoninproduktionen. Med minskande omgivningsljus, som
människan (barnet med föräldrars hjälp) själv styr över,
ökar melatoninproduktionen. I normala fall behövs därför
ingen medicinering i form av utifrån tillfört hormon.
-
Även på könsmognaden har ljuset en aktiverande och mörker en
dämpande effekt så som framgår av ovanstående beskrivning av
tallkottkörteln. Mörkret uppnår sin bromsande effekt via
melatonin, som produceras i lägre utsträckning åren före
puberteten. Tumörer som förstör tallkottkörteln uppträder
tillsammans med förtida pubertet medan hyperaktiva tumörer
försenar puberteten (13).
-
Av detta skulle man kunna dra slutsatsen att melatoninets
huvudsakliga effekt är på hjärnan och att denna effekt
huvudsakligen är negativ för den sexuella utvecklingen.
Djurexperimentella studier visar att melatonin även kan ha
positiva effekter direkt på äggets mognad i äggstockarna
(14). Hur dessa samband förhåller sig till varandra och vad
nettoeffekten blir på den normala pubertetsutvecklingen hos
människa liksom på ofrivillig barnlöshet, återstår att se.
Här behövs mer forskning.
- Avvikelser i melatoninproduktion vid NPF
-
Om det i normala fallet inte behövs någon medicinering i
form av utifrån tillfört hormon för att falla i sömn,
förhåller det sig möjligen annorlunda vid autism (15). Här
föreligger minskade halter av melatonin liksom ökade halter
av serotonin och n-acetylserotonin (NAS), som utgör ett
mellansteg i tallkottkörtelns omvandling av serotonin till
melatonin. En genetisk avvikelse (ASMT) kan kopplas till
ökad NAS halt (16). Huruvida detta gäller alla former av
autism eller bara en specifik undergrupp, är ännu för tidigt
att säga.
-
Liknande fynd har gjorts vid ADHD (17) men de patienter som
här uppvisade samma genetiska avvikelse, uppvisade utöver
ADHD även autistiska drag.
-
Om det således förefaller säkerställt att det kan föreligga
en genetisk avvikelse ledande till minskad
melatoninproduktion vid autism, är det inte lika säkert
beträffande ADHD. Här krävs mer forskning med ett större
urval av patienter med renodlad ADHD utan autistiska drag.
-
Om det finns en genetisk avvikelse ledande till minskad
melatoninproduktion vid autism, borde denna även leda till
en tidigare debut av puberteten hos barn med autism jämfört
med barn utan denna störning. Enligt en nyligen publicerad
artikel i Autism Research (18) har detta kunnat påvisas hos
flickor, där puberteten i genomsnitt inträffade 9.5 månader
tidigare vid autism.
-
Liknande tendenser har iakttagits i en retrospektiv studie
på kvinnliga studenter där det förelåg en negativ
korrelation mellan mängden ADHD symtom hos den vuxne och
tidpunkten för när puberteten hade inträffat (19).
-
Dessa fynd skulle tala för att det föreligger avvikande
melatoninproduktion vid autism och ADHD hos flickor och
kvinnor medan motsvarande sammanhang inte kunnat påvisas
lika tydligt hos det manliga könet. I en brett upplagd
studie på barn av båda könen fann man dock en något tidigare
pubertet hos barn med autism jämfört med jämnåriga
kontroller. En längre tids melatoninbehandling utjämnade
snarare än accentuerades denna skillnad (20).
-
Slutsats: Melatonin – Kausal behandling av sömsvårigheter
hos barn med autism
-
Vad som skiljer barnpsykiatrin från vuxenpsykiatrin är
framförallt att barnen växer och genomgår olika faser i sin
utveckling. Detta gör det till en spännande utmaning att
ställa diagnos och behandla. Vissa symtom är övergående och
behöver ingen behandling medan andra är allvarliga
varningstecken på att någonting är fel och inte går över av
sig själv.
-
Alla barn har av och till svårt att somna. Det kan bero på
en mängd olika orsaker. Endast i undantagsfall är orsaken
någon form av neuropsykiatriskt funktionshinder (NPF). Ännu
ovanligare är en konstaterad hormonrubbning. Melatonin är
ett hormon som produceras i tallkottkörteln. Liksom andra
hormon har det en mängd olika effekter.
-
Barn med autism har en störning i melatoninproduktionen som
både leder till svårigheter att somna och till eventuellt
tidigare pubertet. Melatonin till barn med autism kan ha
normaliserande effekt både på sömn och könsmognad.
-
Forskning pågår för att utröna om liknande avvikelser i
melatoninproduktionen finns vid ADHD men det är svårt att
hitta barn med ADHD som både har god sömnhygien, inte
använder skärm på kvällarna och inte uppvisar autistiska
drag.
-
Barn som inte har endokrina sjukdomar eller avvikande
melatoninproduktion på grund av autism fungerar med
föräldrars hjälp normalt i förhållande till insomning och
pubertet och behöver därför inte tillföras hormon utifrån i
form av tabletter för att rätta till en brist.
-
Forskningsläget är fn oklart när det gäller ADHD. Vid andra
sömnstörningar utan påvisad melatoninbrist finns ingen
medicinsk anledning att använda melatonin som sömnmedel. Om
så ändå sker bör särskild försiktighet under skolåldern före
och under puberteten tillämpas. Så som forskningsläget ser
ut (21) kan det vara oetiskt att inte forska men även
oetiskt att förskriva melatonin till barn med fungerande
egen melatoninproduktion.
- Referenser.
- SBU UTV2013/350 Uppdaterad 2016-10-12.
-
Läkemedelsverket 2015;26(2):12–26. Sömnstörningar hos barn
- kunskapsdokument.
-
Larsson J.-O. & H. Smedje: Ungas sömn ofta en fråga om
livsstil men inte alltid. Läkartidningen 2013;103:CESL.
-
Lindemalm.S. & B. Winbladh: Noggrann anamnes lönar sig vid
sömnstörningar hos barn. Läkartidningen 2016;113:DSU3
-
Albadri Z.: Blått ljus ger vita nätter. Läkartidningen
2096;163:FULA.
-
Langman J.: Medical embryology. Williams and Wilkins.
Baltimore.1963. sid. 267.
-
Aulinas A.: Physiology of the Pineal Gland and
Melatonin.
2019 Dec 10.
In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder
WW, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Hofland J, Kaltsas
G, Koch C, Kopp P, Korbonits M, McLachlan R, Morley JE,
New M, Purnell J, Singer F, Stratakis CA, Trence DL,
Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth
(MA): MDText.com, Inc.; 2000–. PMID: 31841296.
-
Davis F.C.: Melatonin: Role in Development. J. Biol.
Rhythms 1997: 498-508.
-
Vioculescu S.E., D. Le Duc, A.R. Rosca & A.-M- Zagrean:
Chapter 31 – The Pineal Gland Development and its
Physiology in Fetus and Neonate. pp 547 – 561.
In: Kovacs S.C. & C.L. Deal (Editors): Maternal-Fetal and
Neonatal Endocrinology. Academic Press 2020.
-
Tricoire H., A. Locatelli, Ph. Chemineau, B. Malpaux:
Melatonin Enters the Cerebrospinal Fluid through the
Pineal Recess. Endocrinology 2002 143 (1): 84-90.
-
Holanda F.S. de, S. Tufik, M. Bignotto & C.G. Maganhin:
Evaluation of melatonin on the precoscious puberty: A
pilot study. Gynecol Endocrinology 2011 27 81):
519-523.
-
Eban-Rotschild A., L. Appelbaum & l.D. Lecea: Neuronal
Mechanisms for Sleep/Wake Regulation and Modulatory Drive.
Neuropsychopharmacology 2018 43: 937 - 952.
-
Silman R.E., R.M. Leone, J.L. Hooper & M.A. Preece:
Melatonin, the pineal gland and human puberty. Nature 1979
282: 301 - 303.
-
Tamura H., A. Takasaki, I. Miwa, K. Taniguchi, A.
Matsuoka, Y. Yamagata, K. Shimamura, H. Morioka, H.
Ishikawa, R.J. Reiter & N. Sugino: Oxidative stress
impairs oocyte quality and melatonin protects oocytes from
the free radical damage and improves fertilization rate. J
Pineal Res 2008 44 280-287.
-
Pagan, C., R. Delome, J. Callebert, H. Goubran-Botros, X.
Drouot, C. Boudebesse, K. Le Dudal, N. Ngo-Nguyen, H.
Laouamri, C. Gillberg, M. Leboyer, T. Bourgeron & J.-M.
Launy: The serotonin-N-acetylserotonin-melatonin pathway
as a biomarker for autism spectrum disorders. Translat
Psychiatry 201 4 e479.
-
Mele J, H. Goubran-Boutros, P. Chaste, C. Betancour, G.
Nygren, H. Anckarsäter, M. Råstam, O. Ståhlberg, I.C.
Gilberg, R. Delorme, N. Chabane, M.-Ch. Mouran-Simeoni, F.
Fauchereau, C.M. Durand, F. Chevalier, X. Drouot, C.
Collet, J.-M. Launay, M. Lebeyer, C.Gillberg, Th.
Bourgeron and the PARIS study: Abnormal melatonin
synthesis in autism spectrum disorders. Mol Psychiatry
2008 13 (1): 90 - 98.
-
Chaste, N. Clement, C. H. Goubran-Boutros, J.-L.
Guillaume, M. Konyukh, C. Pagan, I. Scheid, G. Nygren, H.
Anckarsäter, M. Råstam, O. Ståhlberg, I.C. Gilberg, J.
Melke, R. Delorme, Cl. Leblond, R. Toro, G. Huguet, F.
Fauchereau, C.M. Durand, L Boudarene, E. Serrano, N.
Lemière, J.-M. Launay, M. Lebeyer, R. Jockers, C.Gillberg
& Th. Bourgero: Genetic variations of the melatonin
pathway in patients with attention-deficit and
hyperactivit disorders. Mol Psychiatry 2008 13 (1):
90 - 98.
-
Corbett B. A., S. Vandekar, R.A. Muscatello & Y.
Tanguturi: Pubertal timing during early adolescence:
advanced pubertal onset in females with autism spectrum
disorder. Autism Research 2020 34 (4): 2202 - 2215.
-
Ostojic D., S. & C.J. Miller: Association Between Pubertal
Onset and Symptoms of ADHD in Female University Students.
J Atten Disor 2016 20 (9): 782 - 791.
-
Malow, B.A., R.L. Findling, C.M. Schroder, A. Maras, J.
Breddy, T. Nir, N. Zisapel & P. Gringras: Sleep, Growth,
and Puberty After 2 Years of Prolonged-Release Melatonin
in Children With Autism Spectrum Disorder.J Amer Acad
Child & Adolescent Psychiatry 2021 60 (2): 252 -
261.
-
Boafo A, Greenham S, Alenezi S, Robillard R, Pajer K,
Tavakoli P, De Koninck J. Could long-term administration
of melatonin to prepubertal children affect timing of
puberty? A clinician's perspective. Nat Sci Sleep. 2019
Jan 31;11:1-10. doi: 10.2147/NSS.S181365. PMID: 30774488;
PMCID: PMC6362935.Nat Sci Sleep 2019 11: 1-10.